Murray, que no ha pasado de la tercera ronda en Flushing Meadows desde 2016, no pudo dar batalla al búlgaro y sucumbió por 6-3, 6-4 y 6-1.
El duelo del escocés, de 36 años, fue programado para abrir la jornada en la pista central, la mayor del mundo.
Sudando bajo el sol del mediodía neoyorquino, Murray fue alentado por el público durante las casi tres horas de juego para que lograra su victoria número 50 en el torneo.
"La verdad es que estaba esperando que jugáramos cinco sets, estaba preparado para eso", dijo Dimitrov, exnumero tres mundial y ahora 19º cabeza de serie del torneo.
Murray "es un competidor tremendo, un magnífico tipo también", le reconoció el búlgaro, que se enfrentará al alemán Alexander Zverev por un lugar en sus primeros octavos del US Open en seis años.
Para Murray, que sigue batallando por volver a pelear por grandes títulos, la preparación de este evento se vio dificultada por una lesión abdominal sufrida en Toronto a principios de mes, que le obligó a perderse después el Masters 1000 de Cincinnati.